3,2 Milliarden Basenpaare. Und ein Befund, der auf 20 Seiten passt.

Bei einer Ganzgenomsequenzierung, englisch Whole Genome Sequencing oder kurz WGS, wird Dein komplettes Genom gelesen: rund 3,2 Milliarden Basenpaare, kodierende und nicht kodierende Abschnitte, dazu die mitochondriale DNA. Technisch läuft das über Next-Generation-Sequencing, bei dem die DNA in kurze Fragmente zerlegt, millionenfach parallel gelesen und anschliessend gegen ein Referenzgenom zusammengesetzt wird. Für eine klinische Auswertung ist eine mittlere Abdeckung von etwa 30-fach der übliche Standard, das heißt jede Position wird im Schnitt dreißigmal gelesen. Die Sequenzierung selbst ist heute der einfachere Teil. Die Arbeit liegt in der Interpretation.

Vier Befundklassen kommen bei einer Vollsequenzierung dazu. Erstens strukturelle Varianten, also größere Umbauten wie Deletionen, Duplikationen oder Inversionen, die zwischen den Exons liegen und deshalb im Exom unsichtbar bleiben. Zweitens Varianten in regulatorischen Abschnitten, die die Aktivität eines Gens verändern, ohne das Protein selbst zu betreffen. Drittens die Möglichkeit, den Befund später ohne neue Probe neu auszuwerten, weil die Rohdaten das ganze Genom abdecken. Viertens die pharmakogenetische Auswertung in ihrer ganzen Breite, weil mehrere klinisch wichtige Pharmakogene Varianten in Intronbereichen tragen. Wie viel davon in einer Vorsorgeuntersuchung tatsächlich handlungsrelevant wird, ist eine andere Frage.

Die Abdeckung, englisch Coverage, gibt an, wie oft eine Position im Genom durchschnittlich gelesen wurde. Bei 30-facher Abdeckung wird jede Base im Schnitt dreißigmal erfasst. Das ist nötig, weil einzelne Leseoperationen Fehler machen: erst die Mehrfachlesung trennt einen echten Sequenzunterschied von einem Lesefehler. Für die Erkennung heterozygoter Varianten, also Varianten auf nur einem der beiden Chromosomen, gilt 30-fach als klinischer Standard. Für bestimmte Fragen, etwa Mosaikbefunde oder somatische Varianten in Tumorgewebe, braucht es deutlich mehr. Eine niedrigere Abdeckung senkt den Preis, erhöht aber die Zahl der Positionen, über die keine belastbare Aussage möglich ist.

Nicht 3,2 Milliarden Basenpaare, sondern eine gefilterte, ärztlich kuratierte Auswahl. Bei YEARS umfasst der Befund vier Teile. Erstens Varianten in über 170 klinisch kuratierten Risikogenen, klassifiziert von krankheitsverursachend bis gutartig, nach den ACMG-Kriterien — dem internationalen Standard für diese Bewertung. Zweitens den pharmakogenetischen Teil mit konkreten Dosierungshinweisen für die betroffenen Wirkstoffgruppen. Drittens den Trägerstatus für rezessive Erkrankungen, relevant bei Familienplanung. Viertens, klar getrennt und als forschungsnah gekennzeichnet, polygene Risikoscores. Varianten unklarer Signifikanz werden als solche benannt und nicht in eine Handlungsempfehlung umgedeutet. Deine Rohdaten bekommst Du auf Wunsch zusätzlich.

Für die meisten Fragen in einer Vorsorgeuntersuchung liefert das Exom die klinisch interpretierbaren Befunde. Die Vollsequenzierung lohnt sich vor allem dann, wenn strukturelle Varianten im Raum stehen, wenn eine vollständige pharmakogenetische Auswertung gewünscht ist oder wenn eine gezielte Voruntersuchung ohne Befund geblieben ist. Bei YEARS läuft im Ultimate-Programm beides, weil sich die Frage nach der Blutentnahme nicht zurückdrehen lässt und die Grenzkosten der zusätzlichen Auswertung geringer sind als eine zweite Sequenzierung Monate später. Die Details des Vergleichs stehen auf unserer Seite zu WGS und WES.

Von der Blutentnahme bis zum besprochenen Befund vergehen bei YEARS vier bis sechs Wochen. Der Großteil dieser Zeit geht nicht in die Sequenzierung, die dauert wenige Tage, sondern in die bioinformatische Auswertung und die ärztliche Kuratierung. Eine Rohdatendatei einer 30-fach abgedeckten Ganzgenomsequenzierung liegt je nach Format bei etwa 90 bis 120 Gigabyte im unkomprimierten FASTQ, deutlich weniger als komprimiertes CRAM. Gespeichert wird innerhalb der EU. Auf Wunsch erhältst Du die Rohdaten in einem gängigen Format, damit eine weiterbehandelnde Ärztin oder ein Arzt sie erneut auswerten kann, ohne dass Du neu sequenzieren musst.