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Chronische Entzündung

Mit dem Alter stellt sich bei vielen Menschen ein dauerhaft leicht erhöhtes Entzündungsniveau ein, ohne dass eine Infektion oder eine rheumatische Erkrankung vorliegt. Claudio Franceschi hat dafür den Begriff Inflammaging geprägt. Dieses Hallmark wurde erst 2023 eigenständig aufgenommen, obwohl es zu den am längsten beschriebenen Phänomenen gehört, und es ist dasjenige, bei dem Messbarkeit und Interpretierbarkeit am weitesten auseinanderliegen.

Fachbegriff: Chronic inflammation
Gruppe: Integrative Folgen
Hallmarks of Aging: Ergänzt 2023

Die Hallmarks of Aging sind ein Ordnungsrahmen der Forschung, keine Diagnostik. Sie beschreiben Prozesse, die beim Altern auftreten, beweisen aber keine Ursache und taugen nicht als Grundlage für medizinische Entscheidungen.

Was dahinter steckt

Chronische niedriggradige Entzündung unterscheidet sich grundlegend von einer akuten Entzündung. Akut ist sie zeitlich begrenzt, hochreguliert und zielgerichtet, sie schließt mit Reparatur ab. Chronisch bedeutet ein schwaches Dauersignal ohne Auflösung, das Gewebe über Jahre umbaut.

Die Quellen sind vielfältig und verweisen auf andere Hallmarks. Seneszente Zellen schütten über ihren SASP entzündungsfördernde Botenstoffe aus. Aus geschädigten Mitochondrien austretende DNA wird von Immunsensoren im Zytoplasma als fremd erkannt. Aus einer durchlässiger werdenden Darmbarriere gelangen bakterielle Bestandteile wie Lipopolysaccharide in den Kreislauf. Viszerales Fettgewebe ist selbst ein endokrines Organ, das entzündungsfördernde Signale abgibt.

Zentral sind zwei Signalwege. Das Inflammasom NLRP3 erkennt Gefahrensignale und aktiviert Interleukin-1 beta. Der Transkriptionsfaktor NF-kappa-B schaltet ein breites Programm entzündlicher Gene an. Beide Systeme reagieren im alternden Organismus leichter und schalten schlechter ab.

Gleichzeitig verändert sich die Immunantwort insgesamt. Es entstehen weniger naive T-Zellen, während die angeborene Immunantwort dauerhaft leicht aktiviert bleibt. Das Ergebnis ist eine Kombination, die zunächst widersprüchlich erscheint: mehr Grundentzündung und trotzdem schwächere Abwehr gegen neue Erreger.

Wie belastbar ist die Evidenz

Robuste Evidenz

Konsistente Humandaten und mechanistische Tiermodelle zeigen in dieselbe Richtung.

Die epidemiologische Evidenz ist umfangreich. Erhöhtes Interleukin-6 und erhöhtes hochsensitives CRP sind in großen Kohorten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Demenz, Gebrechlichkeit und Gesamtsterblichkeit verbunden. Die Zusammenhänge bleiben nach Berücksichtigung klassischer Risikofaktoren meist bestehen, was für mehr als ein Nebenprodukt spricht.

Der entscheidende Schritt über die Beobachtung hinaus kam aus der Kardiologie. Die CANTOS-Studie untersuchte den Antikörper Canakinumab, der Interleukin-1 beta blockiert, bei Menschen nach Herzinfarkt mit erhöhtem CRP. Das Medikament senkte kardiovaskuläre Ereignisse ohne Einfluss auf die Blutfette. Damit war erstmals gezeigt, dass gezielte Entzündungshemmung unabhängig vom Cholesterin nützt. Gleichzeitig traten mehr tödliche Infektionen auf, was den Preis einer Immunmodulation sichtbar machte.

Ein zweiter Belegstrang kommt von Colchicin, einem alten entzündungshemmenden Wirkstoff. In randomisierten Studien bei koronarer Herzkrankheit senkte es kardiovaskuläre Ereignisse. Auch hier gilt: Der Effekt betrifft Menschen mit bestehender Erkrankung, nicht gesunde Personen mit leicht erhöhtem CRP.

Im Kontrast dazu steht die Studienlage zu allgemeiner Entzündungshemmung bei Gesunden. Die Ergebnisse zur Vorbeugung durch niedrig dosierte Acetylsalicylsäure bei älteren Menschen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung fielen nicht günstig aus, mit erhöhtem Blutungsrisiko und ohne Nutzen für das Überleben ohne Behinderung.

Befunde am Menschen

Erhöhtes Interleukin-6 und hochsensitives CRP sind in großen Kohorten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Demenz und Sterblichkeit assoziiert.
In der CANTOS-Studie senkte die Blockade von Interleukin-1 beta kardiovaskuläre Ereignisse ohne Wirkung auf die Blutfette.
In derselben Studie traten unter Canakinumab mehr tödliche Infektionen auf.
Colchicin senkte in randomisierten Studien bei koronarer Herzkrankheit kardiovaskuläre Ereignisse.
Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure zeigte bei älteren Menschen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung keinen Nutzen für das behinderungsfreie Überleben, bei erhöhtem Blutungsrisiko.

Was davon bei YEARS messbar ist

Teilweise über angrenzende Marker

Dieses Hallmark ist am direktesten zugänglich, weil die entscheidenden Botenstoffe im Blut messbar sind und für einen Teil davon etablierte Grenzwerte existieren. Genau deshalb ist hier die Versuchung groß, mehr in die Werte hineinzulesen, als sie tragen.

CRP hochsensitiv

Der praktisch nützlichste Wert in diesem Zusammenhang und als kardiovaskulärer Risikomarker etabliert. Er reagiert allerdings stark auf akute Ereignisse: Ein Infekt, eine Zahnentzündung oder ein intensives Training in den Tagen davor können den Wert vervielfachen. Eine Einzelmessung ohne Kontext ist kaum verwertbar.

Interleukin-6

Liegt mechanistisch näher am Geschehen als CRP, weil es dessen Bildung in der Leber mit auslöst. Für Interleukin-6 fehlen allerdings verbindliche klinische Grenzwerte, und die Werte schwanken tageszeitlich. Der Marker ist informativ im Verlauf, nicht als Einzelurteil.

Blutbild mit Differenzierung und Lymphozyten-Subpopulationen

Der Anteil der Lymphozyten und das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten sind einfache, in Kohorten aussagekräftige Größen. Der Lymphozytenanteil geht auch in das PhenoAge ein.

Viszerale Fettmasse in der Bildgebung

Viszerales Fett ist eine wesentliche Quelle entzündungsfördernder Signale und lässt sich im Ganzkörper-MRT abschätzen. Dieser Befund verbindet einen messbaren Körperbefund mit einem Mechanismus, was ihn praktisch besonders brauchbar macht.

Einordnung

Ein leicht erhöhtes CRP ist keine Diagnose und rechtfertigt keine entzündungshemmende Behandlung. Die Studien, die einen Nutzen zeigen, wurden bei Menschen mit bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung durchgeführt, und der Nutzen ging mit einem erhöhten Infektionsrisiko einher. Bevor ein erhöhter Wert als Alterungssignal gedeutet wird, gehören die naheliegenden Ursachen abgeklärt: Infekte, Zahnstatus, Übergewicht, Rauchen, Schlafmangel.

Grenzen dieses Hallmarks

Die Kausalitätsrichtung ist ungeklärt, und zwar in beide Richtungen plausibel. Entzündung kann Gewebeschäden vorantreiben, und Gewebeschäden lösen Entzündung aus. In den Beobachtungsdaten lassen sich beide Möglichkeiten nicht trennen. Die CANTOS-Studie liefert das stärkste Argument für eine kausale Beteiligung, allerdings nur bei Menschen mit vorangegangenem Herzinfarkt und erhöhtem CRP.

Entzündungshemmung ist nicht pauschal gut. Das Immunsystem braucht die Fähigkeit zu entzündlichen Reaktionen, um Infektionen und entartete Zellen zu bekämpfen. Genau dieser Preis wurde in CANTOS sichtbar: weniger Herzereignisse, mehr tödliche Infektionen. Ein Konzept, das Entzündung nur als Schaden begreift, führt in die Irre.

Praktisch problematisch ist die Unspezifität der Marker. CRP und Interleukin-6 steigen bei Infekten, nach Sport, bei Übergewicht, bei Schlafmangel, bei Zahnentzündungen und im Rahmen von Autoimmunerkrankungen. Ein einzelner Wert erlaubt keine Zuordnung zu Inflammaging. Wer aus einem CRP von 2,1 mg/l ein biologisches Alter oder ein Entzündungsprofil ableitet, überschreitet, was der Marker leistet.

Häufige Fragen

Was ist Inflammaging?→

Inflammaging bezeichnet ein dauerhaft leicht erhöhtes Entzündungsniveau, das sich mit dem Alter einstellt, ohne dass eine Infektion oder eine rheumatische Erkrankung vorliegt. Der Begriff geht auf Claudio Franceschi zurück. Anders als eine akute Entzündung, die zeitlich begrenzt ist und mit Reparatur abschließt, bleibt dieses Signal schwach und unaufgelöst und baut Gewebe über Jahre um. Die Quellen sind vielfältig: seneszente Zellen mit ihrem Sekretionsprofil, aus Mitochondrien austretende DNA, bakterielle Bestandteile aus einer durchlässigeren Darmbarriere und viszerales Fettgewebe, das selbst entzündungsfördernde Signale abgibt. Gleichzeitig entstehen weniger naive T-Zellen, sodass mehr Grundentzündung und schwächere Abwehr gegen neue Erreger zusammenfallen.

Was sagt ein leicht erhöhtes CRP aus?→

Für sich genommen wenig. Hochsensitives CRP ist als kardiovaskulärer Risikomarker etabliert und in großen Kohorten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Sterblichkeit verbunden. Der Wert ist jedoch ausgesprochen unspezifisch. Er steigt bei Infekten, nach intensivem Training, bei Übergewicht, bei Schlafmangel, bei einer Zahnentzündung und im Rahmen von Autoimmunerkrankungen. Eine Einzelmessung ohne Kontext lässt deshalb keine Zuordnung zu. Sinnvoll ist der Wert im Verlauf und nach Ausschluss naheliegender Ursachen: Infekte, Zahnstatus, Übergewicht, Rauchen und Schlafmangel gehören zuerst geprüft. Ein leicht erhöhtes CRP ist keine Diagnose und begründet für sich genommen keine entzündungshemmende Behandlung. Die Studien, die einen Nutzen zeigen, wurden bei Menschen mit bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung durchgeführt.

Sollte man Entzündung im Alter medikamentös senken?→

Nur bei klarer Indikation, nicht vorbeugend bei Gesunden. Die CANTOS-Studie zeigte, dass die gezielte Blockade von Interleukin-1 beta bei Menschen nach Herzinfarkt mit erhöhtem CRP kardiovaskuläre Ereignisse senkt, und zwar ohne Einfluss auf die Blutfette. Das war ein wichtiger Nachweis. Gleichzeitig traten mehr tödliche Infektionen auf. Colchicin senkte bei koronarer Herzkrankheit ebenfalls Ereignisse. Beide Belege betreffen Menschen mit bestehender Erkrankung. Für gesunde Personen mit leicht erhöhtem CRP existiert kein Nutzennachweis, und bei niedrig dosierter Acetylsalicylsäure fiel die Bilanz bei älteren Menschen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung ungünstig aus.

Was senkt chronische Entzündung ohne Medikamente?→

Am besten belegt sind Maßnahmen, die an den Quellen ansetzen. Eine Verringerung des viszeralen Fetts senkt entzündungsfördernde Signale, weil dieses Gewebe selbst als endokrines Organ wirkt. Regelmäßige körperliche Aktivität ist in Beobachtungsstudien konsistent mit niedrigeren Entzündungswerten verbunden, wobei eine einzelne intensive Einheit den Wert kurzfristig anhebt. Ausreichender Schlaf ist relevant, da Schlafmangel Entzündungsmarker messbar erhöht. Rauchstopp und die Behandlung von Zahnfleischentzündungen wirken auf konkrete, oft übersehene Quellen. Für einzelne Nahrungsergänzungsmittel als Entzündungshemmer bei Gesunden ist die Evidenz auf klinische Endpunkte dünn.

Quellen

Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. The Journals of Gerontology Series A. 2014;69(Suppl 1):S4–S9.
Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nature Medicine. 2019;25(12):1822–1832.
Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. New England Journal of Medicine. 2017;377(12):1119–1131.
Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. New England Journal of Medicine. 2020;383(19):1838–1847.
McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of aspirin on disability-free survival in the healthy elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16):1499–1508.
Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nature Reviews Cardiology. 2018;15(9):505–522.