Hallmark 6 von 12
Deregulierte Nährstoffwahrnehmung
Jede Zelle muss wissen, ob gerade Überfluss oder Mangel herrscht, und ihr Verhalten danach ausrichten. Vier Signalsysteme erledigen das: der Insulin- und IGF-1-Weg, der mTOR-Komplex, AMPK und die Sirtuine. Dieses Hallmark ist unter allen zwölf dasjenige mit den meisten Interventionsdaten, weil sich hier tatsächlich eingreifen lässt. Es ist zugleich das Feld, auf dem am meisten überversprochen wird.
- Fachbegriff
- Deregulated nutrient sensing
- Gruppe
- Antagonistische Antworten
- Hallmarks of Aging
- Beschrieben 2013
Die Hallmarks of Aging sind ein Ordnungsrahmen der Forschung, keine Diagnostik. Sie beschreiben Prozesse, die beim Altern auftreten, beweisen aber keine Ursache und taugen nicht als Grundlage für medizinische Entscheidungen.
Was dahinter steckt
Der Insulin- und IGF-1-Signalweg meldet Nahrungsüberfluss. Insulin steuert die Aufnahme von Glukose, IGF-1 vermittelt einen großen Teil der Wachstumshormonwirkung. Beide Signale schalten die Zelle auf Wachstum und Speicherung. Bei dauerhaft hoher Zufuhr stumpft die Empfindlichkeit der Rezeptoren ab, die Insulinresistenz entsteht.
mTORC1 ist der zentrale Wachstumsschalter. Aktiv bei Nährstoffreichtum, insbesondere bei reichlich verfügbaren Aminosäuren, treibt er Proteinsynthese und Zellwachstum an und bremst gleichzeitig die Autophagie. Anhaltend hohe mTOR-Aktivität gilt als einer der am besten belegten Beschleuniger der Alterung in Modellorganismen.
AMPK arbeitet gegenläufig. Steigt der Anteil an AMP gegenüber ATP, also bei Energiemangel, wird AMPK aktiv, drosselt aufbauende Prozesse und schaltet Abbau und Autophagie an. Die Sirtuine, eine Familie NAD-abhängiger Enzyme, reagieren ebenfalls auf den Energiezustand und beeinflussen unter anderem die Genregulation über Histone.
Die Störung im Alter besteht nicht darin, dass diese Systeme ausfallen, sondern darin, dass sie dauerhaft in der Überflussstellung verharren. Wachstumssignale bleiben aktiv, Reparatur- und Recyclingprogramme kommen seltener zum Zug.
Wie belastbar ist die Evidenz
Robuste Evidenz
Konsistente Humandaten und mechanistische Tiermodelle zeigen in dieselbe Richtung.
Kalorienrestriktion verlängert die Lebensspanne in Hefen, Würmern, Fliegen und Nagetieren zuverlässiger als jede andere nicht-genetische Intervention. Bei Primaten fiel das Ergebnis differenzierter aus: Zwei große Rhesusaffen-Studien kamen zu unterschiedlichen Aussagen über die Lebensspanne, waren sich aber weitgehend einig, dass Stoffwechselgesundheit und Krankheitslast sich verbesserten.
Für den Menschen liefert CALERIE die belastbarsten Daten. In dieser randomisierten Studie reduzierten gesunde, nicht übergewichtige Erwachsene ihre Kalorienzufuhr über zwei Jahre. Erreicht wurde im Mittel weniger als das angestrebte Ziel, dennoch verbesserten sich mehrere kardiometabolische Risikomarker. In einer Folgeauswertung war das mit DunedinPACE gemessene Alterungstempo in der Interventionsgruppe langsamer.
Genetisch ist der Zusammenhang beim Menschen ebenfalls sichtbar. Menschen mit Laron-Syndrom, bei denen der Wachstumshormonrezeptor defekt ist und der IGF-1-Spiegel entsprechend niedrig, erkranken auffällig selten an Diabetes und Krebs. Ihre Lebensspanne ist dabei nicht durchgängig verlängert, weil andere Ursachen überwiegen.
Pharmakologisch ist Rapamycin, ein mTOR-Hemmer, die am besten belegte lebensverlängernde Substanz bei Mäusen, auch wenn die Behandlung erst im höheren Alter beginnt. Beim Menschen gibt es dafür keine Langzeitstudien mit klinischen Endpunkten. Für Metformin, das unter anderem AMPK beeinflusst, laufen entsprechende Untersuchungen, belastbare Ergebnisse bei Nichtdiabetikern liegen nicht vor.
Befunde am Menschen
- In der randomisierten CALERIE-Studie verbesserten sich nach zwei Jahren Kalorienrestriktion mehrere kardiometabolische Risikomarker.
- Eine CALERIE-Folgeauswertung zeigte ein langsameres Alterungstempo gemessen mit DunedinPACE.
- Menschen mit Laron-Syndrom und dauerhaft niedrigem IGF-1 erkranken auffällig selten an Diabetes und Krebs.
- Insulinresistenz und erhöhtes HbA1c sind etablierte Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Demenz.
- Rapamycin verlängert bei Mäusen die Lebensspanne auch bei spätem Behandlungsbeginn; Humandaten mit klinischen Endpunkten fehlen.
Was davon bei YEARS messbar ist
Teilweise über angrenzende MarkerDieses Hallmark ist neben der Epigenetik dasjenige, bei dem Routinediagnostik am nächsten an den Mechanismus heranreicht. Die Signalwege selbst lassen sich nicht messen, ihre Auswirkungen auf den Stoffwechsel aber sehr wohl, und zwar mit etablierten, gut interpretierbaren Werten.
Nüchtern-Insulin und Nüchtern-Glukose
Aus beiden lässt sich die Insulinempfindlichkeit abschätzen. Ein erhöhtes Nüchtern-Insulin bei noch normaler Glukose ist häufig der früheste auffällige Befund, oft Jahre bevor der Langzeitzucker steigt.
HbA1c
Bildet den durchschnittlichen Blutzucker der vergangenen zwei bis drei Monate ab. Etablierter Risikomarker mit klaren Grenzwerten, allerdings träger als das Insulin und daher weniger geeignet für die Früherkennung.
IGF-1
Der Wert bildet die Wachstumshormonachse ab. Die Interpretation ist heikel, weil sowohl sehr hohe als auch sehr niedrige Werte ungünstig sind und die Referenzbereiche stark altersabhängig ausfallen. Ein einzelner Wert taugt nicht als Alterungsmaß.
Einordnung
Diese Werte beschreiben deinen Stoffwechselzustand, nicht dein Alterungstempo. Aus einem einzelnen IGF-1-Wert lässt sich weder eine Empfehlung zur Eiweißzufuhr noch zu einem Medikament ableiten. Rapamycin und Metformin zur Verlangsamung der Alterung bei gesunden Menschen sind nicht zugelassen und außerhalb von Studien nicht durch Endpunktdaten gedeckt.
Grenzen dieses Hallmarks
Die Übertragbarkeit der Kalorienrestriktion auf den Menschen ist begrenzt. Bei kurzlebigen Nagetieren mit hoher Stoffwechselrate wirkt sie stark, bei Primaten deutlich schwächer und uneinheitlich. Beim Menschen liegt kein Nachweis vor, dass Kalorienrestriktion die Lebensspanne verlängert. Belegt sind Verbesserungen von Risikomarkern über zwei Jahre.
Hinzu kommen Risiken, die in der Longevity-Diskussion oft untergehen. Anhaltend niedrige Eiweißzufuhr und niedriges IGF-1 begünstigen im höheren Lebensalter Muskelabbau und erhöhen die Sturz- und Frakturgefahr. Was in der Lebensmitte günstig sein kann, ist es jenseits von etwa fünfundsechzig Jahren nicht zwangsläufig. Die Datenlage spricht eher für eine altersabhängige Anpassung als für eine dauerhafte Restriktion.
Bei den Sirtuinen ist Vorsicht angebracht. Ein Teil der frühen Befunde zur Lebensverlängerung durch Sirtuin-Aktivierung ließ sich in unabhängigen Wiederholungen nicht bestätigen, und die Rolle von Resveratrol gilt heute als deutlich schwächer als in den ursprünglichen Publikationen. Nahrungsergänzungsmittel mit NAD-Vorstufen sind Gegenstand laufender Studien, ein Nutzennachweis für gesunde Menschen fehlt bislang.
Häufige Fragen
Was bedeutet deregulierte Nährstoffwahrnehmung?→
Gemeint sind vier Signalsysteme, mit denen Zellen erkennen, ob gerade Nährstoffüberfluss oder Mangel herrscht: der Insulin- und IGF-1-Weg, der Wachstumsschalter mTOR, die Energiesensor-Kinase AMPK und die Sirtuine. Bei Überfluss stellt die Zelle auf Wachstum und Speicherung um, bei Mangel auf Reparatur und Recycling. Die Störung im Alter besteht nicht in einem Ausfall dieser Systeme, sondern darin, dass sie dauerhaft in der Überflussstellung verharren. Wachstumssignale bleiben aktiv, während Aufräumprogramme wie die Autophagie seltener anspringen. Dieser Zustand hängt eng mit Insulinresistenz und viszeralem Fett zusammen.
Verlängert Kalorienrestriktion beim Menschen das Leben?→
Das ist nicht nachgewiesen, und es wird sich mit vertretbarem Aufwand kaum nachweisen lassen. Belegt sind Zwischenschritte. In der randomisierten CALERIE-Studie reduzierten gesunde Erwachsene ihre Kalorienzufuhr über zwei Jahre und verbesserten mehrere kardiometabolische Risikomarker. Eine Folgeauswertung zeigte ein langsameres Alterungstempo, gemessen mit einer epigenetischen Uhr. Beides sind Messwerte, keine klinischen Endpunkte. Bei Rhesusaffen kamen zwei große Studien zu unterschiedlichen Aussagen über die Lebensspanne, während sich die Stoffwechselgesundheit in beiden verbesserte. Die vorsichtige Zusammenfassung lautet: Kalorienrestriktion verbessert Risikoprofile, ob sie beim Menschen Lebenszeit verlängert, ist offen.
Sollte man IGF-1 senken, um langsamer zu altern?→
Diese Schlussfolgerung greift zu kurz. Es stimmt, dass Menschen mit Laron-Syndrom und dauerhaft sehr niedrigem IGF-1 auffällig selten an Diabetes und Krebs erkranken. Ihre Lebensspanne ist dennoch nicht durchgängig verlängert. Für IGF-1 gilt eine U-förmige Beziehung: Sowohl sehr hohe als auch sehr niedrige Werte gehen mit ungünstigen Ergebnissen einher, und die Referenzbereiche verschieben sich stark mit dem Alter. Im höheren Lebensalter ist ein niedriges IGF-1 mit Muskelabbau und Gebrechlichkeit verbunden. Eine gezielte Absenkung ist deshalb kein sinnvolles Ziel, und ein einzelner Laborwert rechtfertigt weder eine Ernährungsumstellung noch ein Medikament.
Wie ist der Stand bei Rapamycin und Metformin?→
Rapamycin hemmt mTOR und verlängert bei Mäusen die Lebensspanne zuverlässiger als jede andere untersuchte Substanz, selbst bei spätem Behandlungsbeginn. Beim Menschen ist es als Immunsuppressivum zugelassen, nicht zur Verlangsamung der Alterung. Langzeitdaten zu Nutzen und Risiken bei Gesunden fehlen, und die bekannten Nebenwirkungen sind relevant. Metformin beeinflusst unter anderem AMPK und ist bei Typ-2-Diabetes gut etabliert. Ob es auch bei Nichtdiabetikern nützt, wird derzeit untersucht; belastbare Ergebnisse liegen nicht vor. Es gibt außerdem Hinweise, dass Metformin den Trainingseffekt auf die Muskulatur abschwächen kann. Beide Substanzen gehören derzeit in Studien, nicht in die Selbstmedikation.
Quellen
- Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013;493(7432):338–345.
- Kraus WE, Bhapkar M, Huffman KM, et al. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2019;7(9):673–683.
- Waziry R, Ryan CP, Corcoran DL, et al. Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial. Nature Aging. 2023;3:248–257.
- Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009;460(7253):392–395.
- Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Science Translational Medicine. 2011;3(70):70ra13.
- Mattison JA, Colman RJ, Beasley TM, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nature Communications. 2017;8:14063.
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