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Epigenetische Veränderungen
Alle Zellen deines Körpers tragen dieselbe DNA, verhalten sich aber völlig unterschiedlich. Den Unterschied macht die Epigenetik: chemische Markierungen, die festlegen, welche Gene abgelesen werden. Diese Markierungen verschieben sich mit dem Alter in einem erstaunlich regelmäßigen Muster. Aus dieser Regelmäßigkeit sind die epigenetischen Uhren entstanden, die derzeit besten Verfahren zur Schätzung des biologischen Alters.
- Fachbegriff
- Epigenetic alterations
- Gruppe
- Primäre Ursachen
- Hallmarks of Aging
- Beschrieben 2013
Die Hallmarks of Aging sind ein Ordnungsrahmen der Forschung, keine Diagnostik. Sie beschreiben Prozesse, die beim Altern auftreten, beweisen aber keine Ursache und taugen nicht als Grundlage für medizinische Entscheidungen.
Was dahinter steckt
Die wichtigste Markierung ist die DNA-Methylierung, bei der eine Methylgruppe an ein Cytosin gehängt wird, meist an sogenannten CpG-Stellen. Stark methylierte Genpromotoren werden in der Regel schlechter abgelesen. Daneben tragen Histone, die Verpackungsproteine der DNA, ein eigenes Muster aus Acetylierungen und Methylierungen, das die Zugänglichkeit ganzer Abschnitte reguliert. Nicht-kodierende RNA-Moleküle greifen zusätzlich in die Genregulation ein.
Mit dem Alter verschiebt sich dieses Muster in zwei Richtungen gleichzeitig. Global geht Methylierung verloren, was in dicht gepackten Bereichen zur Lockerung führt und stillgelegte Sequenzen reaktivieren kann. Lokal nimmt Methylierung an einzelnen Promotoren zu, häufig an Genen, die Zellidentität und Entwicklung steuern. Man spricht von epigenetischer Drift: Die Zelle verliert nicht ihre genetische Information, aber die Klarheit darüber, welcher Teil davon gerade gelten soll.
Ein zweites Phänomen ist der Verlust der Heterochromatin-Organisation. Bereiche, die dauerhaft stillgelegt sein sollten, lockern sich auf. In der Folge können Retrotransposons aktiv werden, deren Transkripte wiederum eine Entzündungsantwort auslösen können.
Aus der Regelhaftigkeit dieser Drift lassen sich Uhren bauen. Ein Algorithmus wählt einige hundert CpG-Stellen aus, deren Methylierungsgrad im Zusammenspiel gut mit dem kalendarischen Alter oder mit Gesundheitsmerkmalen zusammenhängt, und rechnet daraus einen Schätzwert.
Wie belastbar ist die Evidenz
Robuste Evidenz
Konsistente Humandaten und mechanistische Tiermodelle zeigen in dieselbe Richtung.
Die erste breit einsetzbare Uhr stammt von Steve Horvath und schätzt aus 353 CpG-Stellen das kalendarische Alter über viele Gewebe hinweg mit einer mittleren Abweichung von wenigen Jahren. Diese Genauigkeit war für ein biologisches Maß bemerkenswert, sagte aber zunächst nur, wie alt jemand ist, nicht wie es ihm geht.
Die zweite Generation richtete sich deshalb an Gesundheitsdaten aus. Das PhenoAge von Levine wurde gegen ein aus neun Blutwerten abgeleitetes Phänotypalter trainiert und ist mit der Zehnjahressterblichkeit validiert. GrimAge wurde direkt gegen Mortalität und Rauchverhalten trainiert und sagt in mehreren Kohorten Sterblichkeit und Krankheitsbeginn besser vorher als das kalendarische Alter allein.
Die dritte Generation misst nicht das Alter, sondern das Tempo. DunedinPACE wurde in der Dunedin-Kohorte entwickelt, in der über zwei Jahrzehnte hinweg wiederholt zahlreiche Organfunktionen gemessen wurden. Der Wert gibt an, wie viele biologische Jahre pro Kalenderjahr vergehen. Das ist konzeptionell näher an dem, was in einer Präventionssprechstunde interessiert.
Für die Kausalitätsfrage ist eine Arbeit aus dem Labor von David Sinclair relevant, in der bei Mäusen gezielt Doppelstrangbrüche gesetzt und wieder repariert wurden. Die DNA-Sequenz blieb dabei weitgehend intakt, das epigenetische Muster jedoch nicht, und die Tiere zeigten Alterungsmerkmale. Das ist ein starkes Argument dafür, dass epigenetischer Informationsverlust nicht nur begleitet, sondern treibt. Es handelt sich allerdings um ein artifizielles Mausmodell.
Befunde am Menschen
- Die Horvath-Uhr schätzt aus 353 CpG-Stellen das kalendarische Alter über viele Gewebe hinweg mit wenigen Jahren Abweichung.
- PhenoAge nach Levine ist gegen die Zehnjahressterblichkeit validiert und nutzt neun Routine-Blutwerte als Trainingsziel.
- GrimAge sagt in mehreren Kohorten Sterblichkeit und Krankheitsbeginn besser voraus als das kalendarische Alter.
- DunedinPACE quantifiziert das Alterungstempo und stützt sich auf zwei Jahrzehnte wiederholter Organmessungen.
- In der CALERIE-Studie senkte zweijährige Kalorienrestriktion das mit DunedinPACE gemessene Alterungstempo messbar.
Was davon bei YEARS messbar ist
Teilweise über angrenzende MarkerVon allen zwölf Hallmarks ist dieses dasjenige, das sich am ehesten sinnvoll messen lässt. YEARS setzt dafür eine Methylierungsanalyse ein und wertet sie über mehrere etablierte Algorithmen aus.
Methylierungsanalyse mit epigenetischen Uhren
Ausgewertet werden Horvath, PhenoAge, GrimAge und DunedinPACE. Der praktisch nützlichste Wert ist meist DunedinPACE, weil er das Tempo statt eines Absolutwerts angibt und damit über wiederholte Messungen eine Richtung erkennen lässt.
Die neun PhenoAge-Blutwerte
Albumin, Kreatinin, Glukose, CRP, Lymphozytenanteil, mittleres Erythrozytenvolumen, Verteilungsbreite der Erythrozyten, alkalische Phosphatase und Leukozytenzahl sind ohnehin Teil des Labors. Sie erlauben eine Phänotypalter-Schätzung auch ohne Sequenzierung.
Einordnung
Eine einzelne Messung sagt wenig. Die Verfahren streuen zwischen Blutabnahmen, und ein Ergebnis von zwei Jahren über oder unter dem kalendarischen Alter liegt oft im Bereich der Messunsicherheit. Sinnvoll wird die Sache erst über wiederholte Messungen unter vergleichbaren Bedingungen. Ein epigenetisches Alter ist außerdem keine Diagnose und begründet für sich genommen keine Behandlung.
Grenzen dieses Hallmarks
Epigenetische Uhren sind statistische Konstrukte, keine Messung eines biologischen Zustands. Die ausgewählten CpG-Stellen sind diejenigen, die den Zielwert im Trainingsdatensatz am besten vorhersagen. Warum ausgerechnet diese Stellen, ist mechanistisch meist ungeklärt. Zwei Uhren können bei derselben Person unterschiedliche Antworten geben, weil sie gegen unterschiedliche Ziele trainiert wurden.
Die Blutzellzusammensetzung beeinflusst das Ergebnis erheblich, weil verschiedene Immunzelltypen unterschiedliche Methylierungsmuster tragen. Ein akuter Infekt oder eine Veränderung des Blutbilds kann den Wert verschieben, ohne dass sich am Alterungsgeschehen etwas geändert hat. Gute Auswertungen korrigieren dafür, vollständig gelingt das nicht.
Am wichtigsten: Es gibt bisher keine Studie, die zeigt, dass eine gezielte Verbesserung des epigenetischen Alters zu weniger Krankheit oder längerem Leben führt. Die Uhren sagen Ergebnisse vorher, sie sind aber nicht als Surrogatendpunkt validiert. Wer eine Intervention allein damit begründet, das epigenetische Alter zu senken, überdehnt die Datenlage.
Häufige Fragen
Was sind epigenetische Veränderungen?→
Epigenetische Markierungen sind chemische Anhänge an der DNA und an ihren Verpackungsproteinen, die steuern, welche Gene abgelesen werden. Die bekannteste ist die DNA-Methylierung. Der genetische Text bleibt dabei unverändert, es ändert sich nur, welche Passagen aktiv sind. Mit dem Alter verschiebt sich dieses Muster systematisch: Insgesamt geht Methylierung verloren, während sie an einzelnen Steuerungsstellen zunimmt. Fachleute sprechen von epigenetischer Drift. Die Zelle verliert dadurch nach und nach die Präzision darüber, welcher Teil ihres Programms gerade gelten soll. Aus der Regelmäßigkeit dieser Drift lassen sich die epigenetischen Uhren berechnen.
Wie zuverlässig sind epigenetische Uhren?→
Sie sind die am besten validierten Alterungsmarker, die derzeit verfügbar sind, und sie haben klare Grenzen. Uhren der zweiten und dritten Generation wie PhenoAge, GrimAge und DunedinPACE sagen Sterblichkeit und Krankheitsbeginn in großen Kohorten besser vorher als das kalendarische Alter. Auf Gruppenebene funktioniert das gut. Für die einzelne Person ist die Streuung erheblich: Wiederholte Messungen derselben Probe können mehrere Jahre auseinanderliegen, und die Zusammensetzung der Blutzellen verschiebt das Ergebnis zusätzlich. Ein einzelner Wert taugt deshalb nicht als Urteil. Aussagekräftig wird die Messung erst im Verlauf, mit gleichem Labor und vergleichbaren Bedingungen.
Kann man sein epigenetisches Alter senken?→
Es gibt Hinweise darauf, dass sich das gemessene Alterungstempo verändern lässt. In der CALERIE-Studie, einer randomisierten Untersuchung zur Kalorienrestriktion bei gesunden Erwachsenen, war das mit DunedinPACE gemessene Tempo nach zwei Jahren in der Interventionsgruppe langsamer. Das ist der bislang beste randomisierte Beleg. Entscheidend ist die Einordnung: Der Effekt betraf einen Messwert, nicht einen klinischen Endpunkt. Ob die Teilnehmenden dadurch später erkranken oder länger leben, wurde nicht gezeigt. Eine Verbesserung des epigenetischen Alters ist damit ein interessantes Signal, aber kein belegter Nutzen für sich.
Worin unterscheiden sich Horvath, PhenoAge, GrimAge und DunedinPACE?→
Sie wurden gegen unterschiedliche Ziele trainiert und beantworten deshalb unterschiedliche Fragen. Die Horvath-Uhr schätzt das kalendarische Alter und ist vor allem als Machbarkeitsnachweis bedeutsam. PhenoAge zielt auf ein aus neun Blutwerten abgeleitetes Phänotypalter und ist gegen Sterblichkeit validiert. GrimAge wurde direkt gegen Mortalität trainiert und schneidet bei der Vorhersage von Krankheitsbeginn am besten ab. DunedinPACE schätzt kein Alter, sondern die Geschwindigkeit der Alterung in biologischen Jahren pro Kalenderjahr. Für die Verlaufsbeobachtung ist der letzte Ansatz der praktischste, weil ein Tempo sich sinnvoller wiederholt messen lässt als ein Absolutwert.
Quellen
- Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biology. 2013;14(10):R115.
- Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–591.
- Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–327.
- Belsky DW, Caspi A, Corcoran DL, et al. DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging. eLife. 2022;11:e73420.
- Waziry R, Ryan CP, Corcoran DL, et al. Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial. Nature Aging. 2023;3:248–257.
- Yang JH, Hayano M, Griffin PT, et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell. 2023;186(2):305–326.
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